4月13日，发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究中，科学家们发现，两类治疗2型糖尿病的药物能够通过激活抗氧化剂反应通路加速癌症转移。这两类药物分别为DPP-4抑制剂和α-硫辛酸。

　　第三军医大学的郑宏庭教授、余时沧教授以及亚利桑那大学的分子毒理学家Donna Zhang是这项研究的共同通讯作者。Donna Zhang致力于NRF2蛋白相关的研究，其作用是调节细胞防御反应，帮助保护细胞免受环境毒素和致癌物质造成的氧化损伤。尽管NRF2有很多优点，但它的失调可能会帮助某些癌细胞转移，而一些糖尿病药物恰巧会激活NRF2。Zhang说这是一种脱靶效应，是这些药物除降糖外的第二个作用。

　　两种降糖药或促进癌细胞转移

　　在这样的背景下，研究人员开始探索这些药物如何影响NRF2以及是否会影响癌症的发展。经过筛选，科学家们选择了两款DPP-4抑制剂药物saxagliptin和 sitagliptin，以及抗氧化补充剂α-硫辛酸，后者常被用于治疗糖尿病肾病。

　　首先，研究小组分析了过去的临床试验，寻找这些药物增加癌症风险的信号，但没有找到相关的结果。随后，他们开始研究这些药物对人类肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及其它癌症细胞的影响，结果发现，它们似乎能够让这些癌细胞更容易迁移。紧接着，科学家们在移植了人类肿瘤的小鼠模型中进行了一个小型试验，9只老鼠每天分别用其中一种药物或生理盐水治疗，持续6周；结果发现，药物治疗组的小鼠癌症扩散更厉害。

　　研究人员证实了，DPP-4抑制剂对肿瘤细胞转移的影响与其降低癌细胞氧化应激的能力相关。它们能够降低活性氧水平，提高内源性抗氧化剂谷胱甘肽水平。除DPP-4抑制剂外，加入谷胱甘肽合成抑制剂能够阻止肿瘤细胞迁移。

　　研究还发现，DPP-4抑制剂治疗能够激活NRF2。当研究人员敲除了DPP-4抑制剂治疗的结肠癌和肝癌细胞系中的NRF2后，肿瘤细胞转移和转移相关蛋白的表达均下调。小鼠试验中也看到了类似的结果。此外，α-硫辛酸与DPP-4抑制剂的研究结果类似。

　　2型糖尿病患者本身就具有更高的患癌风险，因此，接下来该如何处理这一结果是一个难题。因为，到目前为止，没有数据证明在糖尿病和癌症患者中这些药物能够促进转移。Zhang认为，同时患有癌症的糖尿病病人不应该使用激活NRF2的药物，需要谨慎对待。但她也指出，在啮齿动物上发现的结果对人类是一种警示，但只有一个子集的人类癌症会被这些药物影响，即还没有富集NRF2的人类癌症细胞。

　　抗氧化剂的“阴暗面”

　　几十年来，很多研究表明，活性氧、自由基会严重损害细胞，触发癌症。理论上说，抗氧化剂具有消除这些反应的作用，但临床试验的结果却是好坏参半。一些研究表明，抗氧化剂也有“阴暗”的一面。如果癌症已经存在，它们可能会推动其扩散。Karolinska研究所的癌症生物学家Martin Bergö猜测，这是因为尽管自由基会伤害健康细胞，但它们对已经癌变的细胞也具有毒性。这就意味着，抑制自由基的抗氧化剂反而帮助了癌细胞，而不是伤害它们。

　　去年10月7日，Bergö的团队在Science Translational Medicine上发表的文章发现，额外摄入抗氧化剂会促进小鼠模型中黑色素瘤转移。Bergö说：“给癌细胞抗氧化剂就像是在‘宠爱’它。全球的科学家们开始慢慢发现这一点，Zhang等人的结果增加了这一类研究的紧迫感。”

   投稿邮箱：chuanbeiol@163.com   详情请访问川北在线：http://www.guangyuanol.cn/