在古典时代后期，瘟疫还为罗马帝国的衰亡又平添苦难。2世纪一位名叫伽林(Galen)的医生记录下一场造成大量人口死亡的传染病的情况，当时连罗马皇帝马可· 奥勒利乌斯(Marcus Aurelius)都死于这种传染病。此外，拜占庭历史学家普罗科匹厄斯也详细记录了6世纪40年代对地中海沿岸地区造成巨大冲击瘟疫爆发时的情形。
在人类历史所经历的无数传染病当中，最严重的一次还数14世纪中叶爆发的黑死病。我们通常认为黑死病是欧洲人的梦魇，但是黑死病虽在欧洲造成重大损失，事实上，它也对传统意义上的亚、欧、非旧世界大部分地区产生了巨大影响。在不到20年的时间里，从欧亚大陆到北非的大片地区，黑死病造成数不清的人口损失。直到19世纪，人们才把这种大范围传染病叫作"黑死病"，当时人们称之为"大瘟疫"、"必死病"、"瘟疫病"或简单称其为"瘟疫"。无论我们称其为何物，黑死病都是人类有史以来造成死亡人口数量最大的疫病。
"瘟疫"这个词本身用得就有问题。古代和中世纪对疾病的诊断技术与现代医学诊断技术差别巨大。虽然现代医学词汇中许多都是来源于希腊语和拉丁语，但是我们必须认识到以前的人们与我们现代人类在使用同一个词时，所指代的对象是不相同的。现代科学把这场瘟疫定义为一种由耶尔森(氏)鼠疫(Yersinia pestis)原核细菌导致的传染病现象。而对于希腊人、罗马人(以及中世纪欧洲人)来说，"瘟疫"(希腊语叫作"λονμ ó? ";拉丁语叫pestis)却是表示具有流行病学特征的传染病统称。
基于对当时病人发病症状的描述，自从1900 年前后以来，学术界一直认为黑死病就是一种典型的传染病。黑死病并不是一开始就和人类紧密地联系在一起。黑死病细菌最开始是在啮齿目动物群体中出现，并在啮齿目动物一代代繁衍的过程中保留下来。然而，这种细菌却能够由啮齿目动物宿主经跳蚤向其他动物传播，尤其是东方鼠蚤(Oriental rat flea)，也叫印度鼠蚤(Xenopsylla cheopis)，传播能力更是惊人。某种程度上对人类来说，啮齿目鼠科动物(老鼠和大老鼠)尤其危险，因为与其他啮齿目动物(诸如土拨鼠)不同，这两种动物与人类的日常生活的接触几乎是零距离。
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