不久，陈友谅军又一次攻陷了安庆，朱元璋打算亲自率军征讨，以此询问刘基，刘基极力赞成，于是朱元璋率军进攻安庆。从早晨一直到暮色降临，仍未攻下，刘基请求速趋江州，直捣陈友谅的巢穴，于是全军西上。陈友谅始料不及，只得带领妻子儿女逃往武昌，江州遂降。其龙兴守将胡美派他的儿子前来表示诚意，请求朱元璋不要解散他的部队，朱元璋面有难色，刘基从背后踢床暗示，朱元璋顿时醒悟，应允了胡美的要求。胡美投降后，江西诸郡全被攻下。刘基丧母时，正值战事紧张，所以一直没敢说，直到这时，才请求还乡为母亲举行奠礼。适逢苗军反叛，杀金华、处州守将胡大海、耿再成等，浙东形势动摇。刘基赶到衢，首先为守将夏毅安抚诸属城，再与平章邵荣等，平定了叛乱。方国珍一向害怕刘基，便致信刘基，对其母去世表示悼唁。刘基给方国珍回信，向他表明朱元璋的威德，方国珍于是向朱元璋进贡。

 

　　朱元璋多次写信到刘基家中，询问军国大计，刘基逐条地详细作答，均能切中要害。不久，刘基返京，朱元璋正要亲自率军支援安丰，刘基劝说道：“汉、吴都在伺机进攻，我们现在不可轻举妄动。”朱元璋不听，而陈友谅知道后，乘机率军围攻洪都，朱元璋这才说道：“我没听你的意见，险失大计。”然后亲自带兵援救洪都，与陈友谅大战于鄱阳湖，一天交战数十次。

 

　　当时，朱元璋坐在胡床上督战，刘基随侍身旁，忽然跃起大呼，催促朱元璋赶快转移到别的船上去。朱元璋仓促转移到另一小船上，还未坐定，飞炮便将他原来所乘御船，击得粉碎，站在高处的陈友谅见御船被毁，大喜，而朱元璋所 乘之船只进不退，汉军都大惊失色。当时湖中战斗相持了三日，未决胜负，刘基请求移军湖口，以扼住汉军出口，在金木相克的这一天，与陈友谅军决战。结果，陈友谅战败，在逃跑途中毙命。其后朱元璋打败张士诚，北伐中原，完成千古帝业，均出于刘基的筹划。

 

　　吴元年(1367年)，朱元璋以刘基为太史令，刘基呈上《戊申大统历》。朱元璋即皇帝位后，刘基上奏制定军卫法。当初确定各州粮税时，仿照宋制每亩加五合，惟独青田县除外，太祖这么说道：“要让刘伯温家乡，世代把此事传为美谈。”刘基认为宋、元两朝都因为过于宽纵而失天下，所以现在应该整肃纲纪，于是便下令御史检举弹劾，不要有任何顾忌，宿卫、宦官、侍从中，凡犯有过错的，一律奏明皇太子，依法惩治，因此人人畏惧刘基，遵纪守法。

 

　　中书省都事李彬 因贪图私利，纵容下属而被治罪，李善长一向私宠李彬，故请求从宽发落，刘基不听，并派人骑马速报太祖，得到批准，刘基便在祈雨时，将李彬斩首。因为此事，刘基与李善长开始有隙。太祖返京后，李善长便向太祖告状，说刘基在坛地下杀人，是不敬之举，那些平时怨恨刘基的人，也纷纷诬陷刘基。

　　刘基妻亡，刘基请求告辞还乡。太祖正在营造中都，又积极准备消灭扩廓。刘基临走上奏说：“凤阳虽是皇上的故乡，但不宜作为建都之地，皇上万万不可轻视。”不久，定西之役失利，扩廓逃往沙漠，从那时起一直成为边患。这年冬天，太祖亲自下诏，叙说刘基征伐之功，召他赴京，赏赐甚厚，追封刘基的祖父、父亲为永嘉郡公，并多次要给刘基进爵，刘基固辞不受。

 

　　后来，太祖因事要责罚丞相李善长，刘基劝说道：“他虽有过，但功劳很大，威望颇高，能调将。”太祖说：“他三番两次，想要加害于你，你却还设身处地为他着想?我想改任你为丞相。”刘基叩首道：“这怎么行呢?更换丞相如同更换梁柱，必须用粗壮结实 的大木;如用细木，房屋就会立即倒坍。”

 

　　后来，李善长辞官，太祖想任命杨宪为丞相，杨宪平日待刘基很好，可刘基仍极力反对，说：“杨宪具备当丞相的才能，却无做丞相的气量。为相之人，须保持象水一样平静的心情，将义理作为权衡事情的标准，而不能搀杂自己的主观意见，杨宪做不到。”太祖又问汪广洋如何，刘基回答：“他的气量比杨宪更狭窄。”太祖接着问胡惟庸，刘基又回答道：“丞相好比驾车的马，我担心他会将马车弄翻。”太祖又说道：“这样看来，只有先生你最合适做我的丞相了。”

 

　　刘基谢绝说：“我太疾恶如仇了，又不耐烦处理繁杂事务，如果勉强承担这一重任，恐怕要辜负皇上委托。天下何患无才，只要皇上留心物色就是了。目前这几个人确实不适合担任丞相之职。”后 来，杨宪、汪广洋、胡惟庸都因事获罪。

 

　　刘基辅佐太祖平定天下，料事如神。他性情刚烈，嫉恶如仇，经常与人发生冲突。隐居山中后，只是饮酒下棋，从不提起自己的功劳。县令求见，避而不见。后来县令便穿着便服，装成乡野之人去拜见刘基，刘基当时正在洗脚，便让堂侄将他引入茅舍，以黄米饭招待。县令这时才告诉刘基：“我是青田知县啊。”刘基大惊，马上起身称民，然后谢罪离去，终不相见。

 

　　起初，刘基说：“瓯、括之间有一块空地，南抵闽界，是盐盗的巢穴，方氏便是由此作乱的，故请设巡检司守卫。”时逢茗洋逃兵反叛，官吏都匿而不报，刘基便令长子刘琏将此事上奏，但未先通报中书省。胡惟庸当时正以左丞相的身份主管中书省，对以前与刘基的过节，时常怀恨在心，于是便派手下官员攻击刘基，说那个地方有帝王之气，并诬陷刘基想将它作为自己的墓地，因为当地百姓不答应，刘基便请求设巡检司，将百姓赶走。

　　太祖听说后，虽然没有加罪于刘基，但颇为这些言论所打动，因而剥夺了刘基的俸禄。刘基心中害怕，入朝谢罪，然后呆在京城，不敢返乡。不久，胡惟庸当了丞相，刘基悲叹道：“若是我的话不得应验，那便是苍生之福了。”遂因 忧愤交加发病。

 

　　刘基自认为自己得不世之遇，所以在太祖面前知无不言。每到紧急危难的关头，刘基总是勇气奋发，计策立定，人莫能测，闲暇之时，便敷陈为王之道.而太祖每次都洗耳恭听，常常称刘基为老先生而不叫他的名字，并说：“你就是我的张子房啊。”又说：“老先生多次以孔子之言来劝导我。”所以，太祖与刘基的帐中秘语，世人所知不详，而世间所传为神奇的，大多是一些阴阳风水预测之说，并非刘基学术的全部。刘基的文章气势浩大而奇妙，与宋濂同为一代宗师，他的著作有《郁离子》、《覆瓿集》、《犁眉公集》等流传于世。刘基回家仅一个月，便去世了。终年六十五岁。